抗微生物藥物耐藥性（AMR）已成為全球最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。耐藥病原體的持續(xù)擴(kuò)散導(dǎo)致臨床感染治療面臨藥效下降、病死率上升、住院時(shí)間延長(zhǎng)和醫(yī)療成本增加等多重壓力。2019年，全球約有500萬(wàn)人死于AMR相關(guān)感染[1]；世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)計(jì)，若不采取有效干預(yù)，至2050年AMR相關(guān)死亡人數(shù)可能增至1000萬(wàn)例，經(jīng)濟(jì)損失將高達(dá)100萬(wàn)億美元[2-3]。

AMR的流行受多種因素驅(qū)動(dòng)，包括抗生素過(guò)度使用等、人口流動(dòng)、環(huán)境污染及抗菌藥物在農(nóng)業(yè)中的濫用等，這些影響在中低收入國(guó)家尤為顯著[4]。近年來(lái)，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等為代表的多重耐藥病原體在臨床廣泛流行，進(jìn)一步加劇了感染防控的難度[5-6]。面對(duì)日益復(fù)雜的耐藥防控局面，臨床與公共衛(wèi)生對(duì)信息的時(shí)效性和整合分析能力提出了更高要求。病原檢測(cè)結(jié)果、藥敏譜、患者特征及院感監(jiān)測(cè)等多源異構(gòu)數(shù)據(jù)不斷增長(zhǎng)，僅依賴(lài)人工處理和經(jīng)驗(yàn)判斷，難以高效支持實(shí)時(shí)決策與精準(zhǔn)干預(yù)。盡管傳統(tǒng)檢測(cè)方法在診療中不可替代，但仍需輔助性工具提升數(shù)據(jù)利用效率與決策支持能力[7-8]。

在此背景下，人工智能（AI）技術(shù)的快速發(fā)展為AMR防控提供了新的解決方案。其中機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）和深度學(xué)習(xí)（DL）具備強(qiáng)大的數(shù)據(jù)挖掘與模式識(shí)別能力，能夠有效整合基因組信息、電子病歷與流行病學(xué)數(shù)據(jù)，可應(yīng)用于耐藥性預(yù)測(cè)、病原體識(shí)別、個(gè)體化治療推薦、新藥研發(fā)及抗菌藥物管理等多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)[9-13]。AI的引入不僅提升了數(shù)據(jù)處理效率，也為實(shí)現(xiàn)更快速、精準(zhǔn)的感染防控提供了可能。本文將系統(tǒng)闡述AI技術(shù)在微生物耐藥防控中的臨床應(yīng)用（圖1），重點(diǎn)探討其在流行病學(xué)監(jiān)測(cè)、耐藥性檢測(cè)、臨床決策以及新藥研發(fā)等領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值，旨在為相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐提供理論依據(jù)。

圖1 AI技術(shù)在微生物耐藥防控中的應(yīng)用

AI（artificial intelligence）：人工智能

1 AI在流行病學(xué)監(jiān)測(cè)與預(yù)警中的應(yīng)用

1.1 基于大數(shù)據(jù)的耐藥趨勢(shì)預(yù)測(cè)

基于ML模型，可對(duì)歷史耐藥率、抗菌藥物使用數(shù)據(jù)及相關(guān)社會(huì)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)進(jìn)行建模，預(yù)測(cè)未來(lái)特定病原體對(duì)抗菌藥物的耐藥趨勢(shì)，為公共衛(wèi)生干預(yù)與資源配置提供數(shù)據(jù)支持。

以英國(guó)一項(xiàng)多中心研究為例，研究者整合了英國(guó)119家醫(yī)院2016年4月至2022年3月的病原體耐藥率與2014年4月至2021年3月的抗菌藥物使用數(shù)據(jù)，采用XGBoost算法建立預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)下一年度的耐藥水平變化，發(fā)現(xiàn)該模型在多數(shù)情境下的預(yù)測(cè)誤差低于傳統(tǒng)時(shí)間序列外推法，尤其在耐藥率波動(dòng)較大的醫(yī)院中展現(xiàn)出更優(yōu)的預(yù)測(cè)效能。

進(jìn)一步的特征重要性分析表明，除歷史耐藥數(shù)據(jù)外，不同病原體對(duì)同類(lèi)抗菌藥物的交叉耐藥關(guān)系、抗菌藥物使用量等非線性因素，均顯著提升了模型精度[14]。這體現(xiàn)出AI在捕捉復(fù)雜變量間潛在關(guān)聯(lián)方面優(yōu)于傳統(tǒng)分析方法。此外，該研究還指出，模型可通過(guò)納入如COVID-19疫情及其防控措施等突發(fā)因素，提升對(duì)外部干預(yù)事件的適應(yīng)性[14]。

基于此類(lèi)預(yù)測(cè)結(jié)果，衛(wèi)生管理部門(mén)能夠更早識(shí)別耐藥率可能上升的區(qū)域［如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)］或菌株，針對(duì)性?xún)?yōu)化感染控制措施及抗菌藥物管理（AMS）策略，合理配置醫(yī)療資源。與此同時(shí)，趨勢(shì)預(yù)測(cè)模型亦可為抗菌藥物的供應(yīng)管理提供重要參考信息，助力精準(zhǔn)規(guī)劃未來(lái)用藥需求，避免短缺或浪費(fèi)[15]。

1.2 基于多源數(shù)據(jù)的早期預(yù)警系統(tǒng)構(gòu)建

AI在傳染病早期預(yù)警中的潛力已在COVID-19大流行中初步顯現(xiàn)。2019年12月，加拿大BlueDot公司基于AI系統(tǒng)，通過(guò)掃描全球新聞、航空客流和疾病通報(bào)，率先發(fā)現(xiàn)中國(guó)武漢的不明原因肺炎聚集性病例，較WHO官方通報(bào)提前數(shù)日[16]。該事件表明，AI可作為“數(shù)字流行病學(xué)家”，在傳統(tǒng)公共衛(wèi)生響應(yīng)前實(shí)現(xiàn)預(yù)警。

在AMR防控中，AI同樣支持多層級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與趨勢(shì)識(shí)別。借助自然語(yǔ)言處理（NLP）和ML技術(shù)，AI可整合實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、電子病歷、畜牧業(yè)用藥、社交媒體等多源數(shù)據(jù)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)耐藥動(dòng)態(tài)。一旦發(fā)現(xiàn)某地耐藥性病原體數(shù)量激增或特定耐藥基因頻繁出現(xiàn)，系統(tǒng)便可自動(dòng)觸發(fā)預(yù)警，提示潛在疫情風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。

在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部，AI也正被用于實(shí)現(xiàn)更精細(xì)化的早期識(shí)別。以杜克大學(xué)的“Sepsis Watch”為例，該系統(tǒng)通過(guò)深度學(xué)習(xí)模型，分析ICU患者的生命體征和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，能夠早于臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)膿毒癥高風(fēng)險(xiǎn)患者，顯著提高干預(yù)時(shí)效性[19]。類(lèi)似方法還可用于評(píng)估多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合患者既往病史、侵入操作與病房暴露信息，輔助決策隔離與用藥策略。同時(shí)，結(jié)合NLP技術(shù)，部分系統(tǒng)還可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病歷文本，識(shí)別如持續(xù)發(fā)熱等警示信號(hào)，提示醫(yī)生調(diào)整方案[20]。盡管仍存在數(shù)據(jù)質(zhì)量及誤報(bào)控制等挑戰(zhàn)，AI憑借其自動(dòng)化與實(shí)時(shí)處理能力，有望顯著提升AMR預(yù)警的敏感性與響應(yīng)速度，為公共衛(wèi)生與醫(yī)院感染管理提供有力支持。

1.3 基于基因組的耐藥菌傳播溯源

耐藥菌在醫(yī)院和社區(qū)中的傳播常具有隱匿性，主要通過(guò)無(wú)癥狀定植者在人際間傳播，一旦暴發(fā)可能對(duì)患者安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。AI技術(shù)通過(guò)整合分子流行病學(xué)數(shù)據(jù)與患者接觸網(wǎng)絡(luò)信息，可有效識(shí)別病原體的傳播聚集性及感染來(lái)源，從而提升感染控制效率[21]。在分子水平上，基于全基因組測(cè)序（WGS）的ML算法可對(duì)大量臨床分離株進(jìn)行高通量聚類(lèi)分析，識(shí)別高度同源的菌株群，提示潛在的傳播克隆或暴發(fā)簇。例如，利用聚類(lèi)算法分析MRSA基因序列，可從上千個(gè)菌株中迅速篩選出基因組高度相似的菌群，進(jìn)而鎖定可能發(fā)生于醫(yī)院內(nèi)部的傳播事件[22]。

此外，AI還能整合WGS數(shù)據(jù)與患者入出院記錄、病房分布、時(shí)間軸等元數(shù)據(jù)，重建傳播鏈。研究表明，基于ML的多維度模型能有效識(shí)別傳統(tǒng)人工方法難以發(fā)現(xiàn)的隱性傳播路徑[13]。例如，某些患者因在同一時(shí)間段內(nèi)入住同一病房而感染了高度相似的耐藥克雷伯菌菌株，AI模型可在基因組層面關(guān)聯(lián)這些病例，為感染控制措施（如病房隔離、環(huán)境消毒）提供證據(jù)支持[23]。

近年來(lái)，匹茲堡UPMC長(zhǎng)老會(huì)醫(yī)院發(fā)生的NDM-5產(chǎn)酶腸桿菌科多物種暴發(fā)事件，充分驗(yàn)證了基因組溯源在厘清傳播鏈中的重要性。該研究采用的EDS-HAT系統(tǒng)融合WGS監(jiān)測(cè)與ML方法，不僅提升了暴發(fā)檢測(cè)的靈敏度，還能精準(zhǔn)識(shí)別可能的傳播路徑[24]。AI技術(shù)的引入不僅提升了分析效率，降低了人工誤差，還使病原追蹤更加及時(shí)、精準(zhǔn)。

2 AI在耐藥性檢測(cè)與預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

快速、準(zhǔn)確檢測(cè)細(xì)菌耐藥性對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥和感染防控至關(guān)重要。目前，臨床常規(guī)檢測(cè)仍主要依賴(lài)傳統(tǒng)體外藥敏試驗(yàn)（如紙片擴(kuò)散法和最低抑菌濃度測(cè)定），通常需要2~3 d才能獲得結(jié)果，且必須基于純培養(yǎng)物，這種時(shí)間延遲可能導(dǎo)致錯(cuò)失感染早期的最佳治療窗口。近年來(lái)，AI技術(shù)為提升耐藥性檢測(cè)效率提供了新途徑，尤其體現(xiàn)在基于基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的基因型耐藥預(yù)測(cè)與基于表型數(shù)據(jù)的快速輔助診斷方面。

2.1 基于基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF MS）數(shù)據(jù)的耐藥性預(yù)測(cè)

Weis等[25]通過(guò)構(gòu)建包含30余萬(wàn)例臨床菌株的MALDI-TOF MS質(zhì)譜數(shù)據(jù)和75萬(wàn)條藥敏記錄的大規(guī)模訓(xùn)練集，開(kāi)發(fā)出可直接預(yù)測(cè)耐藥性的DL模型。該模型在主要病原菌中的預(yù)測(cè)效能良好，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的曲線下面積（AUC）分別為0.80、0.74和0.74?；仡櫺苑治霰砻鳎撃Ｐ屯扑]的抗菌藥物調(diào)整方案中89%被證實(shí)更為有效，凸顯其臨床決策潛力和部署優(yōu)勢(shì)。

為驗(yàn)證該模型的普適性，Chung團(tuán)隊(duì)[26]進(jìn)一步將研究范圍擴(kuò)展至鮑曼不動(dòng)桿菌、醫(yī)院獲得性不動(dòng)桿菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌和B群鏈球菌等多種病原體，并比較了三種質(zhì)譜預(yù)處理方法，發(fā)現(xiàn)采用集成預(yù)處理策略結(jié)合隨機(jī)森林模型可顯著提升預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率（在外部測(cè)試集中分別達(dá)到84.4%、91.0%、78.5%和70%以上），證實(shí)質(zhì)譜數(shù)據(jù)預(yù)處理對(duì)模型性能具有決定性影響。

在方法學(xué)優(yōu)化方面，Nguyen等[27]針對(duì)銅綠假單胞菌開(kāi)發(fā)了動(dòng)態(tài)分箱特征提取法。該技術(shù)通過(guò)降低特征維度有效避免了過(guò)擬合問(wèn)題，使模型對(duì)多種β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的預(yù)測(cè)AUC值均超過(guò)0.85，顯著拓展了AI技術(shù)在復(fù)雜耐藥表型中的適用性。值得注意的是，針對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄珠菌（MSSA）/MRSA等具有高度譜圖多樣性菌株的AI識(shí)別研究，模型預(yù)測(cè)可能出現(xiàn)“灰區(qū)”現(xiàn)象，提示在訓(xùn)練集中需要充分覆蓋菌株譜系及樣本多樣性，從而強(qiáng)化模型泛化能力[28]。

2.2 基于基因組數(shù)據(jù)的耐藥性預(yù)測(cè)

細(xì)菌和真菌的耐藥表型與其基因組中的特定耐藥基因或突變位點(diǎn)密切相關(guān)，使基因組測(cè)序預(yù)測(cè)耐藥譜成為可能，有望突破傳統(tǒng)培養(yǎng)方法的局限性。隨著二代和三代測(cè)序技術(shù)的成熟，臨床獲取微生物全基因組數(shù)據(jù)更加便捷，為AI模型的訓(xùn)練提供了充分的數(shù)據(jù)支持。

ML和DL技術(shù)能夠有效識(shí)別基因組特征與耐藥表型之間的復(fù)雜對(duì)應(yīng)關(guān)系，實(shí)現(xiàn)從基因型到表型的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。以結(jié)核分枝桿菌為例，傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)耗時(shí)數(shù)周，而Walker等[29]利用10 000余株結(jié)核菌的基因組與表型數(shù)據(jù)構(gòu)建ML模型，成功預(yù)測(cè)異煙肼和利福平的耐藥性（靈敏度分別為97.1%和97.5%，特異度分別為99.0%和98.8%）。該模型的預(yù)測(cè)結(jié)果與傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)高度一致，證實(shí)了基因組預(yù)測(cè)的臨床可靠性。

類(lèi)似方法也應(yīng)用于MRSA、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等常見(jiàn)耐藥菌的預(yù)測(cè)，這些研究采用多種算法（包括XGBoost、隨機(jī)森林、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等），能夠自動(dòng)識(shí)別關(guān)鍵耐藥突變位點(diǎn)組合，實(shí)現(xiàn)高通量預(yù)測(cè)[30-31]。與PCR等靶向檢測(cè)不同，AI模型可處理全基因組信息，具備發(fā)現(xiàn)新型耐藥機(jī)制的潛力[32]。此外，借助納米孔等實(shí)時(shí)測(cè)序平臺(tái)，該模型可當(dāng)天完成測(cè)序與耐藥性檢測(cè)，顯著加快感染診治進(jìn)程[33]。

3 AI在抗菌治療決策中的應(yīng)用

在感染性疾病的臨床診療過(guò)程中，抗菌藥物的合理使用面臨藥物選擇、劑量調(diào)整、療程確定及個(gè)體化治療等多重挑戰(zhàn)。隨著耐藥形勢(shì)日益嚴(yán)峻，優(yōu)化抗菌藥物使用策略不僅有助于提高療效，亦可降低藥物不良反應(yīng)和耐藥性發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。在這一背景下，臨床決策支持系統(tǒng)（CDSS）正逐漸成為抗菌治療的重要輔助手段，通過(guò)整合電子病歷、實(shí)驗(yàn)室檢查、微生物檢測(cè)和臨床指南等數(shù)據(jù)，基于AI的CDSS系統(tǒng)可生成個(gè)體化用藥建議，從而提升抗菌治療的精準(zhǔn)性和合理性[34]。

3.1 AI驅(qū)動(dòng)的CDSS系統(tǒng)開(kāi)發(fā)

抗菌藥物濫用是耐藥性加劇的關(guān)鍵因素。CDSS系統(tǒng)可在處方開(kāi)立時(shí)提供實(shí)時(shí)建議，是AMS的重要工具。傳統(tǒng)CDSS系統(tǒng)依賴(lài)規(guī)則設(shè)定，而AI驅(qū)動(dòng)的CDSS系統(tǒng)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)與大數(shù)據(jù)，提供更具針對(duì)性的處方建議。例如，以色列Maccabi醫(yī)療集團(tuán)開(kāi)發(fā)的“UTI Smart-Set (UTIS)”系統(tǒng)，通過(guò)整合電子病歷、本地耐藥譜及ML預(yù)測(cè)模型，為尿路感染（UTI）患者推薦個(gè)體化用藥。

2021年6月至2022年8月，該系統(tǒng)共介入7.5萬(wàn)余例UTI病例，醫(yī)生對(duì)其推薦的采納率達(dá)66%。在尿培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性的病例中，采納組抗菌藥物失配率（即病原體對(duì)所選抗菌藥物耐藥率）為8.9%，顯著低于未采納組的14.2%；其中50歲以上女性患者失配率下降尤為明顯，降幅達(dá)55.6%。同時(shí)，該系統(tǒng)更傾向于推薦窄譜抗菌藥物，使得環(huán)丙沙星使用率從32.9%降至6.4%，使用量減少超80%，有助于降低細(xì)菌耐藥性[34]。國(guó)內(nèi)多家三甲醫(yī)院也已將AI推薦算法整合至抗菌藥物預(yù)警系統(tǒng)，使處方合理率從90.47%升至95.35%[35]。

另有一項(xiàng)研究通過(guò)深度集成知識(shí)庫(kù)與電子病歷數(shù)據(jù)，建立了抗菌藥物使用全流程管控系統(tǒng)，優(yōu)化了臨床用藥結(jié)構(gòu)，顯著減少了廣譜藥物的使用[36]。此外，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院開(kāi)展的計(jì)算機(jī)化抗菌藥物管理系統(tǒng)（EPIC）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，CDSS干預(yù)可有效減少?lài)g(shù)期抗菌藥物使用，且維持良好的感染控制效果，為其在臨床的推廣應(yīng)用提供了有力支持[37]。

在歐美等國(guó)家和地區(qū)，CDSS已被嵌入電子醫(yī)囑系統(tǒng)，可根據(jù)感染部位、微生物檢測(cè)結(jié)果、既往用藥史等信息，提示推薦使用的抗菌藥物及相關(guān)耐藥率，并對(duì)不合理用藥進(jìn)行自動(dòng)預(yù)警。此類(lèi)系統(tǒng)顯著降低了初級(jí)保健中不合理用藥比例，尤其在上呼吸道感染等易出現(xiàn)抗菌藥物濫用的場(chǎng)景中，能夠輔助臨床醫(yī)生區(qū)分病毒感染與細(xì)菌感染，從而減少不必要的抗菌藥物使用[9,38]。

3.2 個(gè)體化用藥與劑量?jī)?yōu)化

耐藥感染治療需考慮患者年齡、基礎(chǔ)疾病、器官功能狀態(tài)等差異，這些因素直接影響藥物在體內(nèi)的代謝與分布?；贏I技術(shù)的CDSS系統(tǒng)可整合患者的基本信息、實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特征及微生物檢測(cè)結(jié)果，提供精準(zhǔn)用藥建議。

一方面，AI可助力PK/PD建模與劑量?jī)?yōu)化。對(duì)需進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)（TDM）的藥物（如萬(wàn)古霉素、氨基糖苷類(lèi)），已有研究利用貝葉斯模型實(shí)時(shí)分析血藥濃度，預(yù)測(cè)個(gè)體最佳劑量，減少腎毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[39]。韓國(guó)慶熙大學(xué)研發(fā)的JointMLP模型，在ICU患者中將TDM預(yù)測(cè)誤差分別降低了約31%和81%[40]。韓國(guó)梨花女子大學(xué)開(kāi)發(fā)的OPTIVAN算法，則可預(yù)測(cè)初始給藥劑量是否達(dá)到治療窗，其在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的受試者工作特征曲線的AUC分別為0.832和0.720，且在多個(gè)亞組中表現(xiàn)穩(wěn)定，目前已被開(kāi)發(fā)為網(wǎng)頁(yè)工具供臨床進(jìn)行實(shí)時(shí)決策[41]。

另一方面，AI還能根據(jù)年齡、體重、器官功能、合并癥、過(guò)敏史和微生物信息，推薦復(fù)雜感染（如兒童敗血癥、老年肺炎、免疫抑制患者感染）的個(gè)性化用藥組合。通過(guò)模型可預(yù)測(cè)早期可能感染的病原體及其耐藥譜，提出經(jīng)驗(yàn)性治療建議，并根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整治療方案。與傳統(tǒng)指南相比，AI提供的治療方案更具適用性和準(zhǔn)確性，有助于降低經(jīng)驗(yàn)性治療失敗率及藥物的毒副作用[42]。

此外，AI還可輔助抗菌療程管理，如動(dòng)態(tài)分析炎癥指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白、降鈣素原）、病原體清除情況及器官功能恢復(fù)趨勢(shì)等，預(yù)測(cè)患者是否可提前停藥，從而避免過(guò)度治療以及耐藥風(fēng)險(xiǎn)[43]。近年來(lái)提出的抗菌學(xué)習(xí)系統(tǒng)（antimicrobial learning system）通過(guò)AI預(yù)測(cè)病原體及其耐藥性，優(yōu)化早期經(jīng)驗(yàn)性治療方案并識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，提升治療效率并有效控制了交叉感染[42]。

4 AI在新型抗菌藥物研發(fā)中的應(yīng)用

4.1 基于虛擬篩選的抗菌先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)

AI在抗菌藥物研發(fā)中的一大優(yōu)勢(shì)是其高通量虛擬篩選能力，能夠快速探索龐大的化學(xué)空間，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)方法可能遺漏的潛在活性分子，為新藥研發(fā)帶來(lái)突破性進(jìn)展。2020年，麻省理工學(xué)院Collins團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的深度學(xué)習(xí)模型便成功發(fā)現(xiàn)了廣譜新型抗生素Halicin。該模型基于約2500個(gè)分子的抗大腸桿菌活性數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，并在超過(guò)1億個(gè)小分子的數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出多個(gè)候選分子，Halicin即為其中之一[44]。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Halicin對(duì)多種耐藥菌株（包括結(jié)核分枝桿菌和泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌）具有顯著殺菌活性。在小鼠感染模型中，Halicin可在24 h內(nèi)清除傷口中的耐藥細(xì)菌，并在連續(xù)用藥30 d后仍未誘導(dǎo)出耐藥性，效果遠(yuǎn)優(yōu)于對(duì)照藥物環(huán)丙沙星。此外，其殺菌機(jī)制是基于干擾細(xì)菌細(xì)胞膜的電化學(xué)梯度，與現(xiàn)有抗生素不同，因此交叉耐藥風(fēng)險(xiǎn)較低。這一成果突顯了AI在發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎、機(jī)制獨(dú)特的抗菌分子方面的潛力。

繼Halicin之后，研究者進(jìn)一步將圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于靶向鮑曼不動(dòng)桿菌的藥物篩選[45]。通過(guò)訓(xùn)練模型識(shí)別約7500種分子的抑菌數(shù)據(jù)，成功發(fā)現(xiàn)了窄譜抗生素Abaucin。該分子對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有選擇性殺菌作用，且機(jī)制新穎，通過(guò)干擾脂蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)中的LolE蛋白發(fā)揮效應(yīng)，填補(bǔ)了該作用靶點(diǎn)領(lǐng)域的研究空白。該研究展示了AI在特定病原體靶向藥物研發(fā)中的高效性，為窄譜抗生素研發(fā)提供了新范式，尤其適用于針對(duì)醫(yī)院常見(jiàn)耐藥菌的精準(zhǔn)治療。

4.2 基于結(jié)構(gòu)優(yōu)化的抗菌分子設(shè)計(jì)

人工智能在抗菌分子的設(shè)計(jì)與優(yōu)化方面同樣展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。通過(guò)學(xué)習(xí)已有抗菌化合物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，AI模型可生成結(jié)構(gòu)合理、活性更優(yōu)的新型分子。例如，強(qiáng)化學(xué)習(xí)模型[46]可設(shè)定多維優(yōu)化目標(biāo)（如增強(qiáng)抗菌活性、降低哺乳動(dòng)物細(xì)胞毒性），自動(dòng)提出創(chuàng)新性的結(jié)構(gòu)修飾方案，為藥物化學(xué)家提供設(shè)計(jì)思路。

目前，AI輔助設(shè)計(jì)已被成功用于現(xiàn)有分子的優(yōu)化與新結(jié)構(gòu)的生成。有研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出多任務(wù)深度學(xué)習(xí)模型APEX，通過(guò)分析滅絕生物的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，可識(shí)別出具有廣譜抗菌活性的肽類(lèi)分子，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了其體內(nèi)抗感染效果[47]。

此外，AI在靶點(diǎn)對(duì)接分析與藥效團(tuán)提取方面的技術(shù)也日益成熟，能夠輔助優(yōu)化候選分子與靶蛋白的結(jié)合構(gòu)象。目前已有研究致力于構(gòu)建獨(dú)立于傳統(tǒng)分子對(duì)接方法的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，用于預(yù)測(cè)肽-蛋白相互作用[46]。制藥企業(yè)也借助AI技術(shù)優(yōu)化抗菌肽的氨基酸組成，以提升其穩(wěn)定性、降低毒性。通過(guò)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)理化性質(zhì)與結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，AI顯著加快了抗菌新藥的設(shè)計(jì)、評(píng)估及迭代優(yōu)化過(guò)程。

5小結(jié)與展望

AMR問(wèn)題因其復(fù)雜性與全球性特征日益嚴(yán)峻，對(duì)公共衛(wèi)生安全和臨床治療構(gòu)成挑戰(zhàn)。在傳統(tǒng)診療模式與藥物研發(fā)周期難以滿(mǎn)足現(xiàn)實(shí)需求的背景下，AI在應(yīng)對(duì)AMR問(wèn)題中已展現(xiàn)出巨大潛力與實(shí)際價(jià)值。目前，該技術(shù)已在多個(gè)環(huán)節(jié)展現(xiàn)出顯著的可行性與臨床應(yīng)用前景。例如，利用ML分析微生物基因組信息，可在短時(shí)間內(nèi)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)耐藥性；基于DL的質(zhì)譜與圖像識(shí)別算法，顯著提升了傳統(tǒng)表型檢測(cè)速度與標(biāo)準(zhǔn)化程度；整合多源臨床數(shù)據(jù)的CDSS系統(tǒng)，不僅優(yōu)化了抗菌藥物處方的合理性，還推動(dòng)了AMS的個(gè)體化發(fā)展；AI驅(qū)動(dòng)的多維數(shù)據(jù)分析在趨勢(shì)預(yù)測(cè)與傳播鏈重構(gòu)中的應(yīng)用，亦大幅增強(qiáng)了對(duì)耐藥菌擴(kuò)散的感知能力與防控效率。

然而，AI技術(shù)的廣泛應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，在數(shù)據(jù)質(zhì)量與異構(gòu)性方面，由于數(shù)據(jù)集中某些群體（如不同族裔）的代表性不足，導(dǎo)致算法缺乏泛化能力。其次，在算法透明度與可解釋性方面，盡管機(jī)器學(xué)習(xí)模型可通過(guò)特征重要性提升可解釋性，但其內(nèi)在的復(fù)雜關(guān)聯(lián)（如病原體耐藥性與抗生素使用量之間的關(guān)系）仍難以被完全闡明。最后，在隱私保護(hù)及倫理合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)方面，AI算法可能無(wú)意中放大社會(huì)偏見(jiàn)。例如，某算法因?qū)⑨t(yī)療費(fèi)用作為健康需求的替代指標(biāo)，錯(cuò)誤地將黑人患者判定為比患有同樣疾病的白人患者更健康，進(jìn)而影響了治療優(yōu)先級(jí)的判斷[48]。

此外，AI系統(tǒng)的有效臨床整合有賴(lài)于多學(xué)科協(xié)同推進(jìn)及與臨床工作流程的無(wú)縫嵌合。因此，未來(lái)研究應(yīng)在提升模型泛化能力、加強(qiáng)臨床驗(yàn)證、建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)平臺(tái)及完善法律倫理框架等方面持續(xù)深化。隨著技術(shù)進(jìn)步與應(yīng)用深化，AI有望在未來(lái)AMR防控體系中發(fā)揮更為核心的作用，推動(dòng)形成更快速、精準(zhǔn)且具有前瞻性的感染管理策略，為全球遏制AMR提供強(qiáng)有力的科技支撐。

（本文編輯：李慧文）